Лекция №1

1. 
   Агонисты:
   

• 
  метадон;
  

2. 
   Агонисты – антагонисты (частичные агонисты):
   
   • 
     пентазоцин;
     
   • 
     налорфин.
     

3. Антагонисты:

• 
  налоксон.
  

Механизм действия наркотических анальгетиков.

Он обусловлен взаимодействием НА с опиатными рецептороми, расположенными приимущественно в пресинаптических мембранах и играющих тормозную роль. Степень сродства НА к опиатному рецептору пропорциональна анальгетической активности.

Под воздействием НА происходит нарушение межнейронной передачи болевых импульсов на разных уровнях ЦНС. Это достигается следующим образом:

• 
  НА имитируют физиологическое действие эндоопиоидов;
  
• 
  нарушается выброс «медиаторов» боли в синаптическую щель и их взаимодействие с постсинаптически расположенными ноцицепторами. В результате этого нарушается проведение болевого импульса и его восприятие в ЦНС. В конечном итоге проявляется анальгезия.
  

Примечание:

Р – медиатор боли

Э - эндоопиоиды

Рис. Механизм действия наркотических анальгетиков


Фармакодинамика.

(на примере морфина)

1. 
   Эффекты со стороны ЦНС:
   

• 
  анальгезия;
  
• 
  седативный (снотворный) эффект;
  
• 
  угнетение дыхания;
  
• 
  снижение температуры тела;
  
• 
  противорвотный (рвотный) эффект;
  
• 
  противокашлевой эффект;
  
• 
  эйфория (дисфория);
  
• 
  снижение агрессивности;
  
• 
  анксиолитический эффект;
  
• 
  повышение внутричерепного давления;
  
• 
  снижение полового влечения;
  
• 
  привыкание;
  
• 
  угнетение центра голода;
  
• 
  гиперпроявления коленного, локтевого рефлексов.
  

1. 
   Эффекты со стороны ЖКТ:
   

• 
  повышение тонуса сфинктеров (Одди, желчных протоков, мочевого пузыря);
  
• 
  повышение тонуса полых органов;.
  
• 
  угнетение желчевыделения;
  
• 
  снижение секреции поджелудочной железы;
  
• 
  снижение аппетита.
  

1. 
   Эффекты со стороны других органов и систем:
   

• 
  тахикардия, переходящая в брадикардию;
  
• 
  миоз;
  
• 
  гипергликемия.
  

Фармакокинетика морфина.

При всех путях поступления в организм НА хорошо всасываются в кровь и быстро проникают в мозг, через плаценту, в грудное молоко. Биодоступность при пероральном введении – 60%, при внутримышечном и подкожном введении – 100%. Период полувыведения – 3-5ч. С_мах при внутримышечном и подкожном введении через 20 мин. В процессе биотрансформации 35% препарата обратимо взаимодействует с сывороточными альбуминами. В I фазе биотрансформации НА подвергаются диметилированию и диацетилированию. Во II фазе образуются парные соединения с глюкуроновой кислотой. Экскреция – 75% с мочой, 10% с желчью.

Показания к применению.

1. 
   Предупреждение болевого шока при:
   

• 
  ИМ;
  
• 
  остром панкреатите;
  
• 
  перитоните;
  
• 
  ожогах, тяжелых механических травмах.
  

2. 
   Для премедикации, в предоперационном периоде.
   
3. 
   Для обезболивания в послеоперационном периоде (при неэффективности ненаркотических анальгетиков).
   
4. 
   Купирование боли у онкологических больных.
   
5. 
   Приступы почечной и печеночной колик.
   
6. 
   Для обезболивания родов.
   
7. 
   Для проведения нейролептаналгезии и транквилоаналгезия (разновидность общего обезболивания с сохранением сознания).
   

Противопоказания.

1. 
   Детям до трех лет и людям пожилого возраста (по причине угнетения дыхания);
   
2. 
   черепно-мозговые травмы (за счет угнетения дыхания и повышения внутричерепного давления);
   
3. 
   при ”остром” животе.
   

Побочные эффекты.

1. 
   Тошнота, рвота;
   
2. 
   брадикардия;
   
3. 
   головокружение.
   

Клиника острого отравления НА.

• 
  Эйфория;
  
• 
  беспокойство;
  
• 
  сухость во рту;
  
• 
  ощущение жара;
  
• 
  головокружение, головная боль;
  
• 
  сонливость;
  
• 
  позывы к мочеиспусканию;
  
• 
  коматозное состояние;
  
• 
  миоз, сменяющийся мидриазом;
  
• 
  редкое (до пяти дыхательных движений в минуту), поверхностное дыхание;
  
• 
  АД снижено.
  

Оказание помощи.

• 
  Устранение дыхательных расстройств с помощью аппарата ИВЛ с интубацией трахеи;
  
• 
  введение антидотов (налорфин, налоксон);
  
• 
  промывание желудка.
  

Механизм антидотного действия налоксона

Основан на конкурентном вытеснении из связи с опиатным рецептором клеток дыхательного центра молекул НА, которым вызвано отравление т.к. степень сродства налоксона к опиатным рецепторам значительно выше, чем у любого агониста.

Лекция №6.

^ НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ.
Это группа ЛС, которые обладают одновременно анальгетической активностью, а также противовоспалительным и жаропонижающим действием, не вызывая ( в отличии от НА) при повторных введениях наркомании.

Требования, предъявляемые к ННА:

• 
  значительная сила анальгетического действия;
  
• 
  малый латентный период;
  
• 
  большая широта терапевтического действия;
  
• 
  большая продолжительность анальгетического действия;
  
• 
  высокая эффективность при различных путях введения;
  
• 
  не должны вызывать привыкание и пристрастие;
  
• 
  не должны влиять на психическое состояние больного и ЖКТ.
  

Классификация.

1. 
   Производные пиразолона:
   

• 
  анальгин;
  
• 
  бутадион;
  
• 
  трибузон;
  
• 
  реопирин (пирабутол).
  

1. 
   Производные парааминофенола:
   

• 
  фенацетин;
  
• 
  парацетамол.
  

3. Производные салициловой кислоты:

• 
  ацетилсалициловая кислота (аспирин);
  
• 
  ацелизин;
  
• 
  натрия салицилат;
  
• 
  салициламид;
  
• 
  метилсалицилат;
  
• 
  месалазин.
  

4. 
   Производные пропионовой кислоты:
   

• 
  ибупрофен (бруфен);
  
• 
  фенопрофен;
  
• 
  кетопрофен;
  
• 
  напроксен (напроксин).
  

4. 
   Производные оксикама:
   

• 
  пироксикам.
  

4. 
   Коксибы:
   

• 
  целекоксиб (целебрекс).
  

Механизм действия.

Обезболивающий эффект, в отличие от НА состоит не из центрального компонента, а из периферического. При повреждении клеточной мембраны происходит следующее:

Фосфолипиды

↓фосфолипаза

глицерин, РО₄, ненасыщенные жирные кислоты

↓ циклооксигеназа

Циклические эндоперекиси

↓ ↓

Простагландинсинтетаза Тромбоксансинтетаза

Простагландины (Е₁, Е₂): Тромбоксан (А₂):

- боль - вазоконстрикция

- повышение температуры - агрегация тромбоцитов

- воспаление

^ Механизм действия ненаркотических анальгетиков (ННА)

Заключается в способности ННА различного химического строения избирательно ингибировать активность ЦОГ, катализирующий один из этапов процесса образования простагландинов. Последние вызывают в организме боль, воспаление и гипертонию. В результате ингибирования активности ЦОГ ННА угнетается продукция простагландинов, что проявляется анальгезией, противовоспалительным и жаропонижающим действием.

Кроме того, в результате ингибирования ЦОГ уменьшается чувствительность ноцицепторов к раздражению, т.е. порог чувствительности рецепторов к болевым стимулам увеличивается. При применение ННА при болях воспалительного генеза происходит уменьшение оттека и инфильтрации тканей в результате чего снижается механическое давление на ноцицепторы, что в конечном итоге реализуется анальгезирующим и экссудативным (противоотечным действием).

Жаропонижающий эффект ННА связан с их способностью предупреждать пирогенное влияние простагландина Е₁ на центр теплопродукции в гипоталамусе. Это приводит к расширению сосудов и увеличению теплоотдачи, т.е. к реализации жаропонижающего эффекта препаратов этой группы.

Показания к применению.

1. 
   Невралгии; миалгии, артралгии, преимущественно простудного и травматического характера;
   
2. 
   травмы, ушибы, разрывы и растяжение связок, трещины костей;
   
3. 
   головная боль, зубная боль (преимущественно воспалительного и простудного характера);
   
4. 
   спазмы (но не колики) мочевыводящих путей, желчевыводящих путей;
   
5. 
   послеоперационные боли, менструальные боли.
   

Противопоказания.

1. 
   Снижение свертываемости крови (в т.ч. геморрагии);
   
2. 
   обострение язвенной болезни желудка и 12 – ти перстной кишки, гастриты;
   
3. 
   легочные, носовые, желудочные, маточные кровотечения;
   
4. 
   бронхиальная астма (в период приступов).
   

Для производных пиразолона:

1. 
   Болезни крови;
   
2. 
   беременность (особенно первый триместр);
   
3. 
   индивидуальная непереносимость.
   

Побочные эффекты.

1. 
   Со стороны ЖКТ:
   

• 
  гастропатия:
  
• 
  тошнота;
  
• 
  тяжесть и боль в эпигастрии;
  
• 
  снижение аппетита;
  
• 
  рвота;
  
• 
  понос;
  
• 
  гастрит;
  
• 
  ульцерогенное действие.
  
  2. 
     Со стороны ЦНС:
     

• 
  шум и звон в ушах;
  
• 
  головокружение;
  
• 
  галлюцинации;
  
• 
  спутанность сознания;
  
• 
  снижение внимания, депрессии.
  

2. 
   Со стороны почек и печени:
   

• 
  нефротоксичность;
  
• 
  гепатотоксичность.
  

2. 
   Кровь:
   

• 
  тромбоцитопения;
  
• 
  агранулоцитоз;
  
• 
  нейтропения;
  
• 
  снижение свертываемости крови.
  

2. 
   Кожа:
   

• 
  сыпи;
  
• 
  васкулиты.
  

6. 
   Иммунная система:
   

• 
  снижение устойчивости организма к внешним воздействиям и заболеваниям;
  
• 
  аллергические реакции.
  

Основные симптомы отравления салицилатами.

• 
  Нарушение сна;
  
• 
  повышенная утомляемость;
  
• 
  вялость;
  
• 
  сонливость;
  
• 
  головокружение;
  
• 
  шум и звон в ушах;
  
• 
  повышенная потливость;
  
• 
  снижение слуха;
  
• 
  жажда;
  
• 
  рвота;
  
• 
  понос;
  
• 
  гипервентиляция (частое, шумное, глубокое дыхание).
  

Оказание помощи.

• 
  Отмена препарата;
  
• 
  промывание желудка;
  
• 
  назначение энтеросорбентов;
  
• 
  назначение солевых слабительных;
  
• 
  коррекция кислотно-основного равновесия.
  

Особенности назначения парацетамола детям.

• 
  ННА и, в частности парацетамол, назначаются детям лишь в исключительных случаях;
  
• 
  ректальное введение, предпочтительнее пероральное;
  
• 
  доза 30-70 мг на кг массы тела в сутки (4-6 приемов).
  
• 
  продолжительность применения не более 3 дней.
  

Лекция №7.
^ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.
Противоэпилептические средства - это группа ЛС, которые применяют для предупреждения или уменьшения интенсивности и частоты судорог и соответствующих им эквивалентов, наблюдающихся при приступах различных форм эпилепсии.
^ Формы эпилепсии.

1. Grand mal - большие судорожные приступы, которые характеризуются генерализованными судорожными реакциями, сопровождающимися клонико-тоническими судорогами, потерей сознания, протяжным криком, пеной изо рта.

2. Petit mal – малые судорожные приступы. Сознание утрачивается кратковременно, отмечаются судорожные реакции со стороны отдельных групп мышц.

3. Миоклонус-эпилепсия – при приступах эпилепсии наблюдается подергивание мышц лица, иногда без потери сознания.

4. Психомоторные эквиваленты – приступы расстройства поведения, характеризуются немотивированными и неосознанными поступками, автоматизмами.

При эпилепсии может возникать эпилептический статус – это длительные, непрекращающиеся судорожные приступы, подтверждаемые изменениями на энцефалограмме.

^ Симптоматическая эпилепсия – это судорожные реакции, которые периодически возникают после органических повреждений мозга (травмы, инфекции, опухоли, инсульт и др.).
Классификация противоэпилептических средств.

1. 
   Препараты, применяемые для предупреждения Grand mal:
   

• 
  1-го ряда:
  

• 
  натрия вальпроат;
  
• 
  дифенин.
  

• 
  2-го ряда
  

• 
  фенобарбитал;
  
• 
  карбамазепин.
  

2. 
   Препараты, применяемые для предупреждения Pеtit mal:
   

• 
  1-го ряда:
  

• 
  этосуксемид.
  

• 
  2-го ряда:
  

• 
  натрия вальпроат;
  
• 
  клоназепам.
  

2. 
   Препараты, применяемые для предупреждения миоклонус-эпилепсии:
   

• 
  1-го ряда:
  

• 
  натрия вальпроат
  

• 
  2-го ряда:
  

• 
  клоназепам
  

2. 
   Препараты, применяемые для предупреждения психомоторных эквивалентов:
   

• 
  1-го ряда:
  

• 
  карбамазепин
  

• 
  2-го ряда:
  

• 
  дифенин;
  
• 
  фенобарбитал.
  

2. 
   Препараты, применяемые для купирования эпилептического статуса:
   

• 
  1-го ряда:
  

• 
  диазепам
  

• 
  2-го ряда:
  

• 
  дифенин;
  
• 
  фенобарбитал;
  
• 
  клоназепам.
  

Требования, предъявляемые к противоэпилептическим средствам:

• 
  высокая активность при пероральном введении;
  
• 
  большая продолжительность действия;
  
• 
  хорошая всасываемость из ЖКТ;
  
• 
  эффективность при различных формах эпилепсии;
  
• 
  малое количество побочных явлений;
  
• 
  не должны вызывать кумуляции, привыкания, лекарственной зависимости.
  

Механизмы действия.

• 
  Угнетают процессы возбуждения нейронов, препятствуют иррадации эпилептогенного очага.
  
• 
  Усиливают тормозные влияния в ЦНС, повышают ГАМК-ергическую передачу.
  

^ Фармакологическая характеристика противоэпилептические средств.

Фенобарбитал. Обладает седативным, снотворным, противосудорожным действием. Механизм действия заключается в снижение проведения возбуждения в синапсах различных структур мозга. Кроме этого, в ЦНС в последнее время были выделены барбитуровые рецепторы, которые стимулируют фенобарбитал. При этом и усиливается чувствительность ГАМК - рецепторов к ГАМК.

Дифенин. Механизм действия состоит в снижение иррадиации эпилептических разрядов на мозговые центры и через эфферентные нейроны на мышечную систему, за счет снижения процессов энергообеспечения эпилептического разряда (угнетает НАД – дегидрогеназную активность в митохондриях) в отличии фенобарбитала; практически не изменяет нормальных функций мозга.

Карбамазепин.

Механизм действия:

• 
  снижает количество ц-АМФ в эпилептическом очаге (снижает энергетические процессы);
  
• 
  снижает активность Na–К-зависимой АТФ–азы;
  
• 
  нормализует обмен медиаторов ЦНС (уравновешивает адренергические, катехолергические и холинергические процессы).
  

Особенность применения в карбамазепина – улучшает настроение; (устраняет чувство страха); не затрагивает личностных качеств больного при длительном применении.

^ Натрия вальпроат. Механизм действия: блокирует фермент ГАМК–дезаминазу, который разрушает ГАМК. Это приводит к увеличению количества ГАМК, что в свою очередь угнетает активность чрезмерного возбуждения ЦНС.

Особенности действия:

• 
  Повышает настроение.
  
• 
  Не оказывает гипнотического эффекта.
  

Побочные эффекты противоэпилептических средств.

1. 
   Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастрии);
   
2. 
   привыкание (наиболее выражено у фенобарбитала и дифенина);
   
3. 
   токсическое действие на кровь: эозинофилия и нейтропения (наиболее выражено у этосуксемида);
   
4. 
   гипнотическое действие: снотворный и седативный эффект (наиболее выражено у фенобарбитала и дифенина);
   
5. 
   гепатотоксичность (натрия вальпроат);
   
6. 
   аллергические реакции.
   

Принципы купирования эпилептического статуса.

При длительных реакциях применяют:

1. 
   Диазепам для купирования судорожных реакций
   
2. 
   Внутривенную анестезию гексаналом или тиопенталом натрия
   
3. 
   В случае неудачи погружают больного в ингаляционный наркоз
   
4. 
   При необходимости проводят интубацию трахеии с ИВЛ.
   

^ ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

Болезнь Паркинсона была описана в XVIII в. Этиология до конца не изучена. Считают, что в основе заболевания лежит склероз мозговых артерий с нарушением механизма ауторегуляции функций экстрапирамидной системы.

Заболевание характеризуется:

• 
  Минус-симптомами: мышечная скованность, бедность движений, нарушение моторной функции организма, трудность сделать первый шаг.
  
• 
  ^ Плюс- симптомами: тремор, кивательные движения головой, непроизвольные мышечные подергивания.
  

В основе патогенеза заболевания лежит нарушение соотношения между такими медиаторами – дофамином и ацетилхолином. В экстрапирамидной системе наблюдается повышение холинергической и снижение ДОФА-ергической передачи.
Классификация противопаркинсонических средств.

1. 
   Средства, оказывающие ДОФА-ергическое влияние.
   

• 
  Предшественники дофамина:
  

• 
  леводопа.
  
  • 
    Средства, которые усиливают влияние дофамина в синаптической щели:
    

• 
  мидантан.
  

• 
  Средства, стимулирующие дофаминовые-рецепторы.
  

• 
  бромокриптин.
  
  2. 
     Средства, угнетающие холинергическое влияние:
     

• 
  циклодол.
  

Леводопа. Механизм действия: проникая через ГЭБ, включается в синтез дофамина и нормализует соотношение медиаторов в экстрапирамидарной системе: (рис.)

Взаимоотношение дофаминергических и холинергических влияний	В норме	Черная субстанция + + Спинной мозг
	При болезни Паркинсона	+ + + +
	После применения леводопы при болезни Паркинсона	+ + + ЛЕВОДОПА
	После применения циклодола при болезни Паркинсона	+ + + + Ц И К Л О Д О Л